Mar 20 fév. 2001    21:10
De : Jacques leibowitch <jacques.leibowitch@rpc.ap-hop-paris.fr>
À : Patrick VALAS <p.valas@9online.fr>
Date : lundi 29 janvier 2001 18:52
Objet : [Fwd:] Ni Dieu Ni Gène, mais pas que du déplaisir
De : Kupiec <kupiec@cochin.inserm.fr>(via Kupiec) Date : Mon, 29 Jan 2001 13:15:18 +0100 (MET) À : jacques.leibowitch@rpc.ap-hop-paris.fr Ce : sitbon@igm.cnrs-mop.fr
http://www.larecherche.fr/data/339/03391111.html
La Recherche, Février 2001 JEAN-JACQUES KUPIEC, PIERRE SONIGO Ni Dieu ni gène 229 p Seuil 2000 130 F
Critique par : Jean Gayon
Professeur à l'université de Paris-Vil Denis-Diderot
Ni Dieu ni gène
Pour une autre théorie de l'hérédité
André Lwoff >aimait dire : « La biologie moléculaire est la science de la communication des molécules. » Cette formule saisit bien l'esprit de l'appareil conceptuel qui a pénétré l'ensemble des disciplines
Page 1  sur 4

Mar 20 fév 2001    21:10
biologiques depuis quatre décennies. Regorgeant de métaphores linguistiques ou sémiotiques (code, lecture, transcription, traduction, messager, signal, récepteur...), ce système de concepts a deux traits distinctifs. D'une part, il repose sur une vision informationnelle du matériau génétique, envisagé comme un programme déterminant les propriétés observables des organismes. Il réduit d'autre part les processus organiques à des cascades d'effets mécaniques mettant en jeu des interactions de type clé-serrure entre des molécules-signal et des molécules-cible (stéréospécificité). La biologie moléculaire est ainsi davantage qu'une chimie de la vie, une conception générale des phénomènes de la vie, une philosophie biologique. L'ouvrage de Jean-Jacques Kupiec et de Pierre Sonigo est un plaidoyer vigoureux contre la philosophie biologique naïve qui, selon eux, oriente la majeure partie des programmes de recherche actuels. Ce beau livre tranche avec le mélange de dogmatisme, de laxisme théorique et de condescendance qui rend insupportables nombre de livres de confidences vite écrits-mal écrits par des biologistes ou médecins en quête de reconnaissance médiatique. Kupiec et Sonigo ont déposé ici le fruit d'une authentique méditation théorique, avec tous les risques qu'elle comporte.
Le message du livre est simple. Aux yeux des auteurs, les biologistes se fourvoient en usant systématiquement des schémas de pensée instructifs, reposant sur l'idée que les macromolécules biologiques émettent et reçoivent des signaux non ambigus. Une telle vision de l'objet biologique présuppose que les organismes sont des systèmes déterministes assujettis à un programme qui enveloppe a priori toutes les modalités possibles de leur comportement. A cette approche les auteurs opposent un programme de recherche fondé sur l'idée que bon nombre de phénomènes biologiques seraient mieux compris et expliqués sur la base de schèmes sélectifs opérant à l'intérieur des populations de cellules que constituent les organismes. Trois exemples sont développés : la différenciation cellulaire, la dynamique du système immunitaire et les interactions entre virus et organismes hôtes. Au lieu, par exemple, de représenter la dynamique de différenciation des cellules comme résultant de l'activation déterministe de l'expression de gènes par une (ou des) molécule(s) inductrice(s) émise(s) par une cellule voisine, Kupiec propose de concevoir le développement comme un processus de sélection stabilisante opérant sur des populations de cellules qui se différencient spontanément dans plusieurs directions possibles. Il insiste en particulier sur la faible spécificité des régulateurs (protéines qui activent ou inhibent la transcription de l'ADN) par rapport aux
Page 2 sur 4

Mar 20 fév 2001    21:10
séquences d'ADN auxquelles elles peuvent se fixer. Le nombre de protéines régulatrices est en effet petit par rapport au nombre de séquences régulatrices associées aux gènes. Une même molécule-signal peut donc contrôler l'expression de nombreux gènes (la même clé peut ouvrir de nombreuses serrures). Kupiec propose aussi une interprétation « écologique » des causes de l'engagement des cellules dans telle ou telle voie. La stabilisation des cellules dans un état de différenciation donné résulterait en fait d'un processus de sélection œuvrant à l'intérieur de populations cellulaires : les cellules qui survivent sont celles capables, en fonction de leur état de différenciation, d'utiliser les ressources disponibles dans leur environnement propre (c'est-à-dire d'autres cellules qui ont aussi des besoins métaboliques). Le chapitre du livre consacré à cette question est d'une très grande originalité et n'a probablement pas d'équivalent dans la littérature.
Sonigo propose, de son côté, d'expliquer la dynamique d'un certain nombre de phénomènes immunitaires et virologiques par un processus de sélection cellulaire, dans lequel le facteur décisif est constitué par les ressources métaboliques accessibles aux cellules immunitaires (ou aux virus). Les molécules « porteuses d'un signal » (par exemple les antigènes) sont dès lors réinterprétées comme étant de telles ressources. Cette proposition s'appuie bien sûr sur la théorie classique de la sélection naturelle de la formation des anticorps (Jerne, 1955), mais va au-delà. Sonigo propose de reconstruire l'ensemble de la théorie immunologique autour d'une représentation du système immunitaire comme un écosystème dans lequel molécules et cellules entretiennent des relations trophiques plutôt que signalétiques(I). Le livre, assurément, comporte une bonne part de spéculation. Mais c'est précisément l'ambition théorique qui en fait la valeur. Eussent-ils tort, les auteurs ouvrent des perspectives d'investigation fascinantes et testables. Le style polémique de l'ouvrage, qui ne va pas sans un certain dogmatisme en réponse à celui de la vision dominante de la biologie moléculaire, en est une qualité. Il faut souhaiter que ce livre soit lu, puis largement discuté dans la communauté biologique. On peut souligner que le langage ordinaire de la biologie moléculaire fait depuis quelques années l'objet de critiques d'un genre différent. Ainsi le livre passionnant d'Evelyn Fox Keller, The Century of thé Gène (Harvard University Press, 2000), met aussi en question la notion de programme génétique, mais au nom d'une vision systémique de l'organisme. Ce n'est pas alors la vision déterministe du vivant qui est en cause, mais seulement son versant génétique. Les propositions de Kupiec et de Sonigo sont plus radicales : pour eux, ce n'est pas en
Page 3 sur 4

Mar 20 fév 2001    21:10
rendant plus complexe la vision cybernétique de l'organisme que l'on
avancera, mais en les concevant comme des systèmes écologiques qui
requièrent en tant que tels des méthodes populationnelles.
Une réserve, mineure : le sous-titre de l'ouvrage est inapproprié. Ce
n'est certainement pas une « nouvelle théorie de l'hérédité » que les
auteurs proposent.
(I) La Recherche a publié : Pierre Sonigo, « Pour une biologie
moléculaire darwinienne », mars 1997. 
Jean Gayon
Page 4 sur 4
_____________à

Jacques Leibowitch

Les dysfonctionnements mitochondriaux générateurs d'anomalies organismiques rompent des alliances métaboliques ancestrales. Il y a 2,5 milliards d'années des bactéries-mitochondries libres et des archéobactéries réunirent leur métabolisme pour former une première cellule eucaryote. Aujourd'hui, toute vie animale multicellulaire est strictement dépendante d'une main courante dialectique entre mitochondries et cellule-hôte. Cette dialectique influe sur le fonctionnement mitochondrial lequel pèse sur celui de la cellule conduite à la spécialisation comme au mutualisme métabolique. Le métabolisme coopératif est au fondement de la différenciation tissulaire. Des cellules avoisinantes sont contraintes à la symbiose lorsque chacune produit une ressource dont l'autre a besoin pour survivre. Cette coopération métabolique conditionne le déploiement diversifié du schéma corporel de l'animal au cours du temps évolutionniste comme durant le développement de l'état embryonnaire à l'âge adulte.
La spécialisation mitochondriale est la conséquence naturelle de la spécialisation transcriptionnelle tissulaire. La biogenèse mitochondriale requiert l'expression de quelque 3000 gènes, alors que 37 ARN seulement sont codés par l'ADN mitochondrial humain, soit à peine 2 % de l'information génétique requise. De plus, dans l'économie génétique de l'endosymbionte, 98 % des gènes nécessaires à cette biogenèse doivent être transcrits dans le noyau de la cellule hôte et leurs produits importés par l'organelle.
La palette biochimique utilisée par la mitochondrie est aussi riche qu'elle est sous représentée dans les exposés didactiques sur le fonctionnement mitochondrial. Pour comprendre les maladies mitochondriales il faut pousser au-delà du stéréotype énergétique des chaînes de transfert d'électrons "respiratoires". Car il y a en effet dans la mitochondrie un pluralisme fertile des chaînes de transfert d'électrons. L'une seulement de ces chaînes engrange l'énergie sous la forme du gradient protonique chimio-osmotique générateur d'ATP par la voie de la phosphorylation oxydative. D'autres chaînes de transferts électroniques consument l'oxygène en produisant de l'eau mais elles diffèrent des séries oxydatives phosphorylantes dans la mesure où elles utilisent les électrons pour former ou briser les liaisons chimiques impliquées dans la biosynthèse de produits cellulaires multiples, par exemple pour la biosynthèse des stéroïdes dans les mitochondries des organes producteurs.
L'ATP n'est donc qu'une substance parmi la myriade de celles que les cellules font assembler par leurs mitochondries. Le tableau I présente un résumé incomplet de fonctions biosynthétiques mitochondriales propres à certains tissus. Certaines d'entre elles sont liées au transfert d'électron, d'autres non. Diversité structurale et biochimique, spécificité tissulaire, influence du développement sur le contrôle de leurs fonctions, telles sont les clés nécessaires au déchiffrement des symptômes multiples qui caractérisent les maladies mitochondriales héréditaires, comme de certains de ceux, plus complexes, des désordres liés au vieillissement.

Une Biochimie en Phase Solide
Les mitochondries sont des bioréacteurs dans lesquels les transformations biochimiques sont conduites dans et sur des surfaces. L'empilage géométrique des protéines dans la matrice mitochondriale, et sur ou dans la membrane est strictement ordonné. La concentration protéique dans la matrice approche les 500 g au litre, reflétant un état d'hydration de 50 % (similaire à l'empaquetage protéique dans un cristal de trypsine). Tels des footballeurs avant le saisissement du ballon dans une mêlée, les protéines mitochondriales doivent se trouver à leur juste place pour réceptionner les réactants et descendre leurs produits le long de la chaîne enzymatique. La nature s'est ainsi débarrassée de la besogneuse biochimie en phase liquide il y a plus de 3.5 milliards d'années lorsque sont apparues les premières cellules bactériennes. Les mouvements browniens en trois dimensions de l'espace liquide devaient être, selon nous, trop lents et ne devaient offrir que des occasions limitées pour le contrôle serré des flux métaboliques. La croissance et la différenciation n'auront guère pu évoluer jusqu'à l'apparition de la catalyse de surface et les possibilités de métabolisme auto-poïétique qu'elle offre.
L'empilage géométrique des protéines mitochondriales crée de fait un mécanisme de réglage fin de l'efficacité catalytique dans les organelles. Le volume de catalyse surfacique opère un effet de contrôle important sur les opérations biochimiques. Imaginez la surface interne d'un ballon décoré de multiples sphères en polystyrène de toutes formes, couleurs et dimensions. Dans les conditions natives, toutes les sphères sont juxtaposées de manière optimale. Puis à mesure que l'on gonfle le ballon et que le volume augmente, les sphères s'éloignent les unes des autres. Il en ira de même dans une mitochondrie aux parois inflatées. Comme les bâtons absorbeurs d'énergie dans une pile atomique, les molécules d'eau, en s'intercalant dans la disjonction des protéines, ralentissent les flux dans la chaîne métabolique concernée. Or un gonflement mitochondrial peut survenir en quelques heures ou même instants selon l'agression environnementale à laquelle elle est soumise, avec perte possible du potentiel transmembrananaire, relargage vers le cytoplasme de la cytochrome oxydase, et apoptose de la cellule.
La surexpression de certaines protéines comme bcl-XiL peut prévenir ce gonflement.
Imaginons le temps qu'il faudrait à une goutte (50 uL) de red oil, de densité égale à celle de l'eau, pour rejoindre le bord opposé d'une piscine de 2x10x25 m; 5xl05 litres selon une marche dans un espace en trois dimensions. Le rapport des volumes est 1: 1010. Ces proportions sont du même ordre que celles de 100 protéines avec des sphères d'hydration de 5 nm, se comportant alors de manière magique au travers la membrane cellulaire, les filaments d'actine, intermédiaires, micro-tubulaires, réticulum endoplasmique rough, smooth, le Golgi, avant d'atteindre le noyau

excentrique d'un hépatocyte de 50 uni de diamètre, par exemple. Même avec une transduction de signal et une amplification par un second messager, ce trajet représente une tâche cinétiquement herculéenne. Imaginons la même goutte conduite suivant un filament unidimensionnel hydrophobe continuellement en mouvement en direction de l'autre bord de la piscine. La réduction dimensionnelle de systèmes biologiques à des feuilles (bi-dimensionnelles) ou à des bâtons (unidimensionnelles) peuvent accélérer la transduction d'un signal de plusieurs ordres de grandeurs. L'évolution aura fait cette découverte au commencement de la vie : la chimie des organismes vivants chemine selon feuilles et bâtons (membranes et cytosquelette), non en solution.
Les notions de tenségrité et de méchanotransduction sont des concepts qui aident à expliquer les fonctions biochimiques en terme de formes cellulaires. Les mitochondries sont intimement associées à tous les éléments du cytosquelette à des moments différents durant la vie des différents types de cellules dans les différents tissus. Parce que les ressources biochimiques ne sont pas distribuées de manière égale dans l'espace d'une cellule, le positionnement des organelles et leur juxtaposition au Golgi, Réticulum Endoplasmique, lysosomes, peroxysomes, noyau, influencent fortement les fonctions mitochondriales. La redistribution subcellulaire des mitochondries contrôle le flot des substrats et des produits au travers des organelles suivant les besoin des cellulaires. Prenons les phénomènes comme le transport axoplasmique des mitochondries aux nerfs terminaux, l'accumulation péri-nucléaire des mitos suivant un choc thermique, ils illustrent les différences de fonctions mitochondriales suivant différents positionnements intra cellulaires. Des modifications de la respiration mitochondriale résultent de ces simples modifications de leur adresse intra cellulaire. Les protéines responsables de la redistribution des mitochondries dans les cellules de mammifères sont reliables aux kinésines, des protéines associées aux filaments intermédiaires, aux microtubules, à l'actine.
Diversité structurale des mitochondries
De tailles et formes très diverses, les mitochondries connaissent aussi des variations de crêtes selon le type de métabolisme engagé. Comme il y a quelque 250 types cellulaires différents dans un organisme humain, avec leurs particularités transcriptionnelles, et que 98 % des constituants mitochondriaux sont des produits de gènes nucléaires, les types mitochondriaux pourraient être aussi variés, suivant le patron de spécialisation cellulaire, et effectuant les travaux métaboliques requis dans et par cette spécialisation.
Régulation dévelopementale et tissulaire des mitochondries

L'ADNmt est amplifié dans certains tissus après la naissance et pendant le dévelopement: à l'âge gestationnel de 22-32 semaines, le contenu en ADNmt des cellules de la moelle, du sang, de la rate, des surrénales ont atteint les taux adultes. Entre 32 semaines et l'âge adulte, on note une augmentation d'un facteur 2-3 des mitochondries du foie, des reins, et des muscles. Le cerveau contient sans doute des augmentations identiques après la naissance. Dans le musle, l'augmentation de 3-5 fois se produit dans le deuxième et troisième trimestres de la grossesse, puis une augmentation additionnelle d'un facteur trois qui se complète à la puberté.
Potentiel Biotique : pourquoi les cellules croissant in vitro sont différentes
Les différences fondamentales ont trait à l'adresse (localisation) cellulaire et à la sélection. Les cellules poussant en culture ont continuellement des voisinages cellulaires changeant, contrairement à ce qui se passe dans les tissus où le voisinage cellulaire est stable. Les cellules en croissance doivent rester biochimiquement autonomes et homogènes pour fournir les ressource auto-renouvelées si puissantes expérimentalement. Les cellules en croissance pourvues de tels attributs sont soumises à une sélection darwinienne intense. Les cellules différenciées sortant du cycle cellulaire ou entrant en sénescence quand elles dépassent les limites de Hayflkick, sont précaires. Elles sont continuellement diluées par le potentiel biotique de leurs voisines en pleines divisions.
Les cellules en état stationnaire dans les tissus sont au contraire naturellement différenciées et hétérogènes. La coopération métabolique survient spontanément à proportion de la réduction du nombre de gènes qu'elles expriment. Seules les communautés de cellules exprimant des patrons complémentaires de besoins nutritionnels et qui peuvent exporter leurs produits peuvent survivre dans un état stable durant toute la vie de l'organisme. Environ 0,1-1% des hépatocytes fabriquent de l'albumine, la très grande majorité des autres hépatocytes ne le font pas. Ce profil d'expression hétérogène est une caractéristique des cellules chez l'être multicellulaire du vivant. L'expression différentielle des protéines dans les mitochondries hépatiques se produit de même in vivo: les mitochondries des hépatocytes hypoaérobiques des zones péri-portales expriment l'ornithine amino-transférase (OAT), tandis que celles des hépatocytes périartériolaires mieux oxygénés expriment l'enzyme du cycle de l'urée, ornithine transcarbamylase.
Un même différentiel d'expression protéique mitochondrial s'observe dans les muscles squelettiques où un importateur de lactates est exprimé à la surface des fibres aérobiques type I avec de fort taux de succinate deshydrogénase (SDH) dans leurs mitochondries; les fibres glycolytiques voisines type II n'expriment pas le transporteur de lactate et leurs mitochondries expriment peu de SDH. Comme tous les tissus, les muscles sont des mosaïques de cellules fonctionnellement

Interdépendantes. Le cerveau est sans doute le tissu montrant la plus complexe de telles mosaïques.
Comment les cellules de l'embryon en croissance se froment elles en tissus ? En termes génétiques, les cellules de tissus à différenciation terminale sont des auxotrophes complémentaires incapables de synthétiser la pleine collection de molécules requises pour leur survie. En contraste, le répertoire d'ARN exprimé par l'oocyte fécondé d'oursin de mer approche les 40 Oô gènes, soit à peu près le répertoire entier des gènes codés par le noyau. L'oocyte exprime la plus haute Fraction des gènes nucléaires de l'espèce; il contient aussi le plus grand nombre de mitochondries par cellule de tout l'organisme, de l'ordre de 200 000 mitochondries dotées d’une ou deux copies d'ADN mt par organelle. Une cellule somatique standard contient typiquement de 1000 à 2000 mitochondries à raison de 3 à 10 copies d'ADN mt par organelle. Ce qui représente à peine 1 % des nombres trouvés dans les oocytes primaires. Par conséquente, le processus d'embryogenèse produit des cellules qui expriment TARN d'un ensemble de plus en plus restreint d'ADN nucléaire; elles contiennent aussi de moins en moins de mitochondries et d'ADN mt, même si après la différentiation qui succède à la gastrulation, le nombre de copies ADN mt par organelle augmente d'un facteur 3-5. Chez l'humain, les 100 000 ARN messagers de l'ovocyte sont élagués à
10 000-15 000, nombre caractéristique pour des cellules en différenciation terminale. Ainsi, au cours de leur différenciation, les gènes s'éteignent inexorablement, et la pluri-potentialité se raréfie.
A mesure que leurs gènes s'éteignent, les cellules deviennent plus auxotrophes vis-à-vis de certaines ressources. Elles ne peuvent plus soutenir l'environnement intracellulaire réducteur suivant lequel le plus grand nombre d'électrons libres sont acheminés vers la biosynthèse des polymères (polypeptides, glycogène, ADN, lipides membranaires, etc..) dont la cellule avait besoin pour accroitre sa biomasse en vue de mitose. Les cellules en différenciation, en sortant du cycle cellulaire, opèrent un changement radical de leurs orientations biochimiques: se détournant de l'option croissance continue (qui requiert un environnement réducteur) elles optent pour un régime de maintenance et son métabolisme oxydatif. Dans la phase stationnaire de la vie, la biomasse cesse de s'accroître. Les électrons libres qui servaient à la biosynthèse des polymères ne servent plus à l'édification des liaisons biochimiques de la polymérisation. Ils vont s'employer à la réduction de l'oxygène en eau dans la chaîne mitochondriale de transfert d'électrons (chaîne respiratoire), contribuant ainsi à l'entretien de la biomasse constituée (?!?). La combustion des composés organiques est devenue plus complète, et la production d'énergie plus effective. Le prix de cette efficacité aura été la coopération (voir Adam Smith dans sa Fortune des Nations). Dans un ensemble constitué de parties, il n'y a pas d'avantage qualitatif à rassembler des sous-unités pareillement généralistes; seule la coopération entre spécialistes paye.

Primauté du Diagnostique
En médecine, un diagnostic précis est l'étape inaugurale de l'administration des soins au patient. Aucun pronostic, aucune thérapeutique efficace, aucun conseil génétique ne peuvent être délivrés si un diagnostic pamogénique n'a pu être cerné. La complexité des maladies mitochondriales exige une approche méthodique au diagnostic. Le tableau II donne un algorythme investigatif en 7 étapes pour l'exploration d'une maladie mitochondriale (II commence par Blood cellsfor mtDNA, PCR and Southern...).
r