Pierre Sonigo

Pierre Sonigo, médecin et biologiste, est responsable du laboratoire Génétique des virus de l'Institut Cochin (Inserm U567, CNRS UMR8104, Université Paris 5) depuis 1990. Spécialisé en biologie et génétique moléculaire, il a publié en 1984 la séquence complète du génome du virus du sida. Depuis, il a séquence les génomes de plus d'une douzaine de virus. Il étudie actuellement les mécanismes de multiplication viraux et la mise au point de vaccins contre le sida. Il est coauteur, avec Jean-Jacques Kupiec1, de Ni Dieu ni gène, publié au Seuil (2000, réédition Points Seuil 2003) sur les modèles utilisés en biologie moléculaire et en immunologie. Avec Isabelle Stengers2, il a récemment publié " L'évolution " (Mot à Mot, EDP sciences 2003) une étude critique du darwinisme moderne, des notions de gène et de reproduction et une défense des approches historiques spéculatives en biologie.
Le cœur du virus
En 1983, à l'Institut Pasteur, j'ai travaillé sur le virus du sida, quand il a été découvert, au début de l'épidémie de cette maladie. Avec des collègues eux aussi spécialisés dans le clonage et le séquençage d'ADN, nous devions établir les séquences du génome viral. A partir de là, j'ai travaillé sur les séquences d'ADN du virus du sida et d'autres virus de la même famille. Les théories de la biologie moléculaire sont telles que, quelle que soit la question posée, on essaie systématiquement de la résoudre par l'accès aux séquences d'ADN. C'est la voie royale pour trouver des solutions à des problèmes biologiques très divers. En l'occurrence, au problème du sida. Fin 1984, nous avons publié la séquence complète du génome de ce virus. A l'époque, on imaginait avoir ainsi un accès privilégié à la compréhension de la maladie et aux moyens de la combattre. On a réalisé très vite que cela n'était pas vrai. Une anecdote illustre cela, que j'ai rapportée dans Ni Dieu ni gène. Des journalistes nous ont dit, à la publication de nos travaux : " Vous avez la séquence du virus du sida, vous devez donc tout comprendre maintenant... ", et l'un d'entre nous a répondu : " Nous connaissons son visage, mais nous ne connaissons pas son cœur." Et quand il a dit " cœur ", il me semble qu'il pensait quasiment son " âme "...
Un virus, c'est quand même minuscule, et imaginer qu'il puisse y avoir, caché en lui, quelque chose au delà de la séquence, j'avoue que cela a été un choc pour moi. Quand on est rentrés au laboratoire, j'ai demandé à mon collègue ce qu'il avait voulu dire exactement; et où pensait-il aller chercher le cœur en question?... Cette histoire est révélatrice, parce qu'on avait effectivement la séquence du virus, on l'avait étudié et travaillé jusque dans les moindres détails, et reconnaissons que c'est un superbe outil de recherche. Mais cela ne nous donnait pas une lumière totale, nous n'avions pas le livre du sida.
Ce virus est formé en gros de 12 protéines différentes, plus l'ADN. On avait la séquence de l'ADN. Cela nous donnait accès à la composition des protéines, chose qui était attendue, car on sait que l'ADN sert à la synthèse des protéines. Mais on n'avait rien de plus. Cela aurait du être une évidence qu'au-delà de la structure des protéines on n'aurait pas grand-chose d'autre. Pourquoi cette déception alors ? Un virus est un animal extrêmement simple, minuscule, presque ridicule, et s'il y avait un
1 Jean-Jacques Kupiec, ingénieur et docteur en biologie, habilité à diriger des recherches, auteur d'une théorie du développement de l'embryon et de travaux sur la philosophie de la biologie.
2 Voir les biographies du site.

livre de vie dans les séquences d'ADN, le virus était un objet idéal pour commencer à en déchiffrer la grammaire. Pourtant, il n'y avait pas d'autre grammaire à appliquer que celle du code génétique, c'est-à-dire la correspondance entre la structure de l'ADN et la structure des protéines, que l'on connaît depuis longtemps. La simplicité du virus ne nous révélait pas le langage des gènes. Nous restions cantonnés à la composition des protéines. Ce qui, bien sûr, pour un chercheur est très utile, il ne faut pas le nier. Mais cela ne nous ouvre pas des horizons nouveaux, ne jette pas une lumière franche sur l'action du virus. On ne sait toujours pas exactement, vingt ans plus tard, comment le virus du sida tue.
Paradoxalement, la publication de cette séquence - qui était considérée comme un événement glorieux, un grand succès scientifique -, n'apportait pas la réponse aux questions que me posait mon métier chaque jour et que je pensais trouver ainsi. C'est quand même un drôle de retournement. Il reste que le sida est quelque chose de dramatique, à quoi il faut trouver des réponses précises. Si elles ne sont pas là où l'on pensait, il faut aller les chercher ailleurs.
HiV et la théorie de l'évolution
Ailleurs, mais où ? Il se trouve qu'une des zones que l'on s'est mis à explorer - sans vraiment le faire exprès, car c'est le virus qui nous a guidés -, est la théorie de révolution. Dans les cursus médicaux ou scientifiques modernes, il n'y a pas de cours sur la théorie de l'évolution. On apprenait la biologie moléculaire de Monod et Jacob, un peu de biochimie. Cela a peut-être changé, mais, à l'époque, l'ADN était roi et il n'y avait guère de place pour le reste. Le triomphe de la biologie moléculaire. Tout le monde voulait en faire et la théorie de l'évolution se trouvait reléguée au second plan, voire oubliée. C'est HIV qui m'a forcé à retrouver ce chemin. Pourquoi ? Eh bien, parce que ce virus varie. Tout le monde le sait, on se trouve, avec les virus en général, avec celui du sida en particulier, dans une situation évolutionniste extrême, caricaturale, visible en temps réel. De l'évolution des dinosaures jusqu'à la vie actuelle, l'évolution a quelque chose d'irréel, de très théorique. Au contraire, au laboratoire, en deux semaines, l'évolution du virus du sida est patente, et, malheureusement, elle est visible en deux semaines également chez un patient. Vous administrez- ce qui était le cas à l'époque -, un seul médicament, comme l'AZT - un des premiers médicaments utilisés -, et, en quinze jours, apparaissent des virus résistants à ce médicament. Les notions de variation et de sélection sautent aux yeux, elles se manifestent dans les événements que l'on observe et que l'on doit comprendre.
Si l'on choisissait au contraire l'angle de la mécanique moléculaire, le virus du sida nous faisait plonger dans un réductionnisme infernal. Il fallait connaître la forme de la moindre molécule et se demander pourquoi telle molécule était en contact avec telle autre et comment elles s'emboîtaient. Et les molécules, même dans un virus si petit, il y en a beaucoup ! Un travail assez fastidieux pour des résultats douteux. De la mécanique ni vraiment sophistiquée, ni vraiment vivante. Cela suscitait une exploration infinie vers l'infiniment petit : un puits sans fond, qui générait ses propres problèmes et nous éloignait des questions de départ. En comparaison, la théorie de l'évolution nous permettait facilement de comprendre des choses, comme la mécanique de résistance aux antiviraux : les virus résistants sont sélectionnés, car ils continuent à se multiplier en présence du médicament. Pas besoin de chercher indéfiniment à trouver des atomes dans des bottes de molécules. Si le virus, à l'échelle moléculaire, est un animal extrêmement compliqué, on va à l'envers de la

science qui doit quand même simplifier les choses. Le plongeon vers les molécules nous compliquait l'existence, il nous faisait entrer dans quelque chose d'extrêmement compliqué pour un virus. La biologie devenait impossible : si c'est compliqué pour un virus, imaginez pour une cellule... ou un humain ! Alors qu'en regardant le virus comme l'animal le plus simple soumis à la théorie de l'évolution, c'était lumineux, quasiment idiot, on obtenait tout de suite des réponses à beaucoup de nos questions.
La résistance aux médicaments était un cas d'école où l'application des principes évolutifs était immédiate. Mais il y avait des questions plus générales sur la maladie. Les phases de l'infection et l'apparition retardée du sida suivent les variations de la quantité de virus détectable dans le sang. Le problème était de comprendre ces variations. Par exemple, au bout de trois semaines environ après la contamination, la quantité de virus dans le sang diminue très fortement ; on se demandait pourquoi un virus qui devrait se multiplier toujours de plus en plus vite se met à diminuer. Dans l'explication moléculaire, sur le modèle de l'opéron lactose de Monod et Jacob, qui était notre explication préférée à l'époque - et je ne dis pas cela méchamment, je l'ai écrit moi-même -, on disait : " le virus diminue dans le sang parce qu'il reçoit un signal de régulation négative de multiplication. - Et quel est ce signal ? - Eh bien, on va l'étudier... Il met sans doute en route un gène de régulation négative. - Et c'est quoi, ce gène de régulation négative ? - II y a une séquence d'ADN, on ne sait pas trop à quoi elle sert, c'est peut-être ça ". Présenté de cette façon, on réalise le rôle essentiel du langage. Le langage sert d'explication à lui tout seul. Tout le monde peut faire de la biologie à ce compte : pourquoi le virus se multiplie-t-il ? Il reçoit un signal de multiplication. Pourquoi diminue-il ? Un signal de diminution. En fait, on repousse la question. Cette notion de signal est inspirée de la cybernétique. Dans un robot, il y a toujours une information qui déclenche une action. Cette information est l'équivalent d'un ordre verbal : fais ceci, fais cela. La cause des actions du robot est simplement les ordres qu'on lui donne. Pareil pour le virus. Cette vision cybernétique est largement implantée eh biologie moléculaire. Le coup du signal, c'est bien joli, très chic, très cybernétique... Le programme génétique qui dirige le robot viral à l'aide de signaux, cela fait un peu rêver. Mais il y a des milliards de virus dans des milliards de cellules toutes différentes, et le signal en question reste un peu du domaine de la magie. On aimerait vraiment connaître la nature de ce signal si puissant qu'il est capable de se faire obéir par des milliards de virus ! C'est un type qui arrive avec un porte-voix et qui dit : tout le monde s'arrête, au repos le virus ! Ce n'est pas raisonnable. On imagine mal ce que peut être un tel signal qui arriverait à synchroniser des milliards de virus qui envahissent une personne de la tête aux pieds.
Les idées de sélection naturelle sont alors entrées en scène : trois semaines, c'est à peu près le temps que met la réponse immune à se déclencher, c'est le temps qu'il lui faut pour développer une activité suffisante. En fait, le virus ne baisse pas au bout de ces 3 semaines. La quantité de virus que nous mesurons est la résultante de deux facteurs : la production de virus et sa destruction. Ce que nous observons à chaque instant est le résultat de la production moins la destruction. Si la destruction se met en route, la quantité baisse, sans pour autant que la production de virus se soit calmée. C'est ce que l'on appelle un équilibre dynamique. En fait, aujourd'hui, nous avons tous compris cela : le virus ne met pas en route des signaux de latence, de ralentissement, avec des gènes de ralentissement ; simplement, quand la réponse immune commence à être suffisamment efficace dans son activité de

destruction du virus, il y en a moins. Soit on adoptait l'idée d'un signal cybernétique et génétique de régulation négative - ce qui nous plongeait dans une analyse réductionniste de toute la mécanique moléculaire ; soit on prenait en compte l'écosystème viral : la sélection naturelle, ce qui se passe, quel est le prédateur du virus; et l'on s'aperçoit que la quantité diminue de façon évidente et triviale sans aller chercher je ne sais quelle mécanique magique.
Le virus est un animal vivant
Le virus devenait un mini-animal dans un écosystème. Cela forçait à un changement de vision, il fallait se mettre à la place du virus en tant qu'animal, en tant qu'individu à part entière dans un habitat qui est notre corps. Faire cet exercice mental nous donne une autre vision de notre propre corps, qui devient la forêt dans laquelle le virus prolifère, son environnement à lui. À l'époque, je chicanais avec des collègues parce que, pour beaucoup de biologistes, le virus n'est pas vivant. Cela fait partie des poncifs, des choses qu'on dit dans tous les cours de virologie : on décrit le virus comme un parasite obligatoire qui ne peut vivre en dehors de nos cellules, qui, en dehors du corps, ne se multiplie pas. C'est un drôle de terme que celui de parasite obligatoire. Tout cela parce que, sans le corps de son hôte, il est inerte. Ce besoin de l'environnement du corps pour se multiplier nous autoriserait donc à le définir comme parasite. Et de cette obligation de parasiter, on en déduirait qu'il n'est pas vraiment vivant. La première partie du raisonnement est déjà incroyable : une vache aussi a un besoin vital de son environnement - la prairie. Elle ne doit pas beaucoup proliférer, cette vache, si vous lui enlevez son foin ou sa prairie. Est-ce qu'on en définit pour autant une vache comme un parasite obligatoire ? Est-ce que vous allez définir la vache comme " non vivante " du fait que, si vous la jetez dans l'espace, elle meurt ? Voilà ce qu'on fait sans scrupules pour le virus : jeté dans l'espace, sorti du corps, il est mort. Donc, il n'est pas vivant ! Et on gobe cela dans tous les cours de virologie. Cette histoire nous enseigne deux choses psychologiquement intéressantes. En premier lieu, un anthropocentrisme incroyable : si le virus est parasite, c'est parce que c'est nous qu'il parasite. Si la vache parasite l'herbe, ce n'est que de l'herbe. Si elle nous mangeait, nous, on la définirait comme un prédateur ou un parasite. L'herbe n'a pas le même statut en tant qu'écosystème que notre corps.
En second lieu, la manière de définir la vie. On en vient à se demander si, de la même façon que la définition de parasite est archi-subjective et centrée sur notre propre perception de nous-mêmes, la définition de vivant ne serait pas prise dans le même mécanisme. Le virus serait défini comme vivant par rapport à nous. Cela force à un changement de regard sur nous-mêmes et sur notre corps. Le corps devient écosystème, le virus devient un animal à part entière et tout l'anthropocentrisme des définitions précédentes est secoué.
Ecosystème ou programme génétique ?
Il y a eu des événements-clés dans la recherche sur le sida, mais il y a eu aussi la collaboration avec Jean-Jacques Kupiec, qui avait développé de son côté des modèles de développement embryonnaire où chaque cellule était soumise indépendamment à la sélection naturelle. Cela entrait en résonance avec la vision du virus dans la forêt. Cela nous a permis de déployer, d'un côté, le discours sur le

corps comme écosystème, de l'autre, le discours sur le caractère très relatif de ce qui est contenu dans les séquences ADN. Si nous avons appelé notre livre M Dieu ni gène, c'est pour insister sur un des fondements implicites de la génétique qui ressemble a un a priori créationniste. Pour les pré-darwiniens, l'organisation, l'harmonie qu'ils percevaient dans le monde impliquait, l'existence de Dieu - et l'existence de Dieu confirmait la réalité de leur vision du monde. Dans une sorte de va-et-vient, de circularité. La génétique fonctionne de la même manière au niveau de nos cellules que le créationnisme ancien au niveau de la nature extérieure. Pour la génétique, nos cellules ne forment pas un écosystème, elles forment un individu. Ce dernier est posé a priori, comme une évidence indiscutable. Il requiert une théorie explicative. L'explication est proposée sur le mode de la cause première, en l'occurrence le programme génétique. L'organisation perçue du corps est renvoyée à un grand organisateur du corps, qui en retour semble confirmer la justesse de cette perception. Partant du problème très technique d'un chercheur qui doit analyser les séquences de l'ADN trouvé dans le virus du sida, ou qui doit comprendre pourquoi la réplication virale fluctue au cours de l'infection, on arrive à des questions qui débordent largement le cadre initial.
HIV met à mal le clivage disciplinaire
Ces questions sur la définition de la vie et du vivant sont étrangères à notre spécialité. D'autres questions surgissent du type. " Qu'est-ce qu'une société ? " Pourquoi d'une société humaine il est dit : c'est une société, et d'une société de cellules : c'est un individu ? Le plus important est que des recherches quotidiennes en apparence très concrètes sur le sida peuvent s'orienter du tout au tout en fonction des réponses que l'on apportera à ces questions bien philosophiques. On s'ouvre alors par la force des choses à une interdisciplinarité des champs. On soulevait par exemple la question de l'individu, du discret et du continu, de la causalité, de l'origine, de la place du hasard, etc. Isabelle Stengers m'a beaucoup aidé sur ces dernières questions que nous avons abordées dans " l'évolution ", publié récemment. Cette obligation interdisciplinaire est venue des faiblesses de notre propre discipline, de sa structure théorique. Les biologistes ont du mal à l'admettre, mais il faut dire tout haut que les théories génétiques n'apportent pas les réponses aux questions qu'elles prétendent régler. Il est grand temps de changer de théorie en biologie ! On a alors été emportés dans une double démarche : 1) de remise en cause de notre discipline telle qu'on l'avait apprise ; 2) de recherche de solutions chez nos voisins et collègues. On s'aperçoit que pour trouver des solutions nouvelles, nous devons discuter avec les physiciens, avec les sociologues, avec les philosophes, avec les historiens. Même les psychologues. Ils nous donnent plein d'idées sur notre propre mode de réflexion et sur les possibilités de résoudre nos problèmes. Le clivage des disciplines est un handicap très important. Surtout maintenant que l'époque glorieuse de la biologie moléculaire est révolue. A la rigueur quand on faisait tout reposer sur l'ADN, on n'avait besoin de personne. La biologie regardait le reste du monde du haut de la double hélice. Maintenant la double hélice d'ADN a la cinquantaine, le génome humain est connu. Et les principales questions sont toujours là : qu'est ce que le cancer ou le sida ? Comment se développe un embryon ? Qu’est ce que le vieillissement ? J'ai beaucoup plus appris en discutant avec les spécialistes de l'écologie qu'avec mes collègues proches, qui travaillent sur le même sujet que moi. Cela fait longtemps que l'on parle d'interdisciplinarité, mais il ne se passait pas grand chose. Je crois que ça va changer. Par exemple, le CNRS et l'INRA m'ont encouragé

à organiser une formation interdisciplinaire destinée aux chercheurs en biologie, physique, chimie, histoire des sciences. Assez confidentielle et presque en abandon il y a 5 ans, cette école CNRS-INRA intéresse de plus en plus de collègues et l'équipe qui l'organise est de plus en plus solide et motivée. Il y a de plus en plus d'initiatives du même type. J'espère que c'est un indice fort que les choses bougent.
Synergies
Dans le cadre de cette école pour chercheurs, nous avons commencé à discuter avec les spécialistes de l'évolution ou de l'écologie. J'ai aussi pu assister à des cours d'écologie. J'ai un peu mieux compris ce que je percevais intuitivement du virus, et j'ai eu un peu accès aux techniques utilisées dans ce domaine. Les façons d'aborder ce qu'est un équilibre proie-prédateur, ce que sont ces systèmes qui bifurquent... Je ne serai jamais écologiste, je ne crois pas que l'on puisse de l'extérieur dominer tout cela, au niveau des techniques, des notions, des applications, mais cela permet d'avoir quelques bases sur le langage des écologistes et de dialoguer avec eux. De fil en aiguille, nous avons pris de nouveaux contacts avec les matheux, jusqu'à organiser un module de biologie pour étudiants en maths. Dans la génétique moléculaire, on avait uniquement besoin des biologistes : il suffisait de lire dans l'ADN, de déchiffrer le langage des gènes. Si l'on croit à ce langage, et qu'on ne parvient pas à le déchiffrer, on fait alors éventuellement appel aux informaticiens ou aux linguistes afin qu'ils nous aident. L'interdisciplinarité ne va pas beaucoup plus loin. Mais si l'on ne croit pas au langage des gènes, il faut tout de même expliquer les phénomènes. Si l'on suit l'idée qu'il s'agit de phénomènes d'équilibre écologique, de consommation de ressources, de ce qu'on appelle des équilibres dynamiques entre la production et la destruction, il faut pouvoir les explorer, avec les bons outils... les ponts entre les disciplines sont indispensables dans ce cadre. Nous n'en sommes qu'aux balbutiements. Tout reste encore à faire.
En cheminant ainsi, de l'idéalisme du langage génétique vers des systèmes ouverts où l'organisation émerge du mouvement et de la dynamique, nous retrouvons les progrès récents de la physique et la chimie... spécialités qui sont du chinois complet pour un biologiste de base. Les physiciens théoriciens sont précieux. Ils nous aident actuellement à modéliser certains phénomènes de toxicité des traitements antiviraux. On a commencé à faire des modèles de réplication virale. Nous n'en sommes qu'à des tentatives assez préliminaires. Certains sont beaucoup plus avancés que nous pour les relations physique-biologie et les phénomènes d'auto-organisation. Je pense à certaines études de morphogenèse cellulaire ou végétale. Mais le plus souvent, il s'agit d'instrumentation ou d'analyses de structure des macromolécules. La physique vivante reste à développer.
Des collègues issus des sciences humaines aussi nous ont contactés après avoir lu " Ni Dieu, ni gène ". Les sociologues par exemple ont vu des choses que nous n'avions pas forcément prévues. Cela nous a permis de comprendre un peu où l'on était, à partir du moment où l'on commence à définir le corps comme un écosystème constitué d'individus autonomes. Dans quels types de structures et quels types de questions étions-nous entraînés, et quelles étaient les réponses possibles. On nous a qualifiés de biologistes tardiens. Je ne connaissais pas les théories sociologiques ni le travail de Tarde, et je ne comprenais pas du tout ce que cela voulait dire. Finalement, les modèles d'organisations que l'on prévoyait pour l'organisme étaient

des modèles sociologiques déjà abondamment débattus dans d'autres contextes. On n'invente rien. On retombe sur des débats assez approfondis menés dans d'autres disciplines.
Questionner la vision de la société cellulaire
a) Le suicide cellulaire
Curieusement, la biologie ne s'était pas vraiment posé la question comme cela. La société cellulaire est conçue comme un système complètement centralisé par un programme génétique qui a les pleins pouvoirs. Les cellules ne sont pas des individus libres. Elles obéiraient à une norme sociale que leur imposerait le génome au détriment de leur intérêt propre. Complètement sujettes des objectifs collectifs, les cellules de notre organisme ne seraient pas là pour elles, elles seraient là pour nous. Esclaves de notre intérêt. En biologie, on dit que même que les cellules " se suicident ". Ce qui est incroyable, car il y a très peu d'animaux qui se suicident... alors des cellules !
C'est déjà très difficile à comprendre sur le plan de la sélection naturelle. La sélection naturelle favorise celui qui survit le mieux, la tendance au suicide ne devrait donc pas être stable en matière d'évolution. Nos propres cellules le feraient, pourquoi ? Non qu'elles aient des capacités de souffrance, elles le feraient pour l'intérêt collectif, pour que l'embryon se développe correctement. Là, nous voyons à quel point la vision de la société cellulaire était peu questionnée. Des animaux aussi bêtes que les cellules se suicident. Comme nous. C'est même pire que nous, car, de ce que j'ai compris, le suicide chez l'homme est rarement un sacrifice pour sauver le reste de la société... Mais les cellules se suicideraient pour le bien de leur collectivité, qui d'ailleurs le leur ordonne... La notion de programme de mort, de suicide cellulaire, est quelque chose d'extrêmement utilisé en biologie moderne. Quand on réalise la façon dont est conçue la société cellulaire, on croit rêver. C'est plutôt un cauchemar. Et le malaise qui en découle nécessite tout un travail de déconstruction du bain génétique dans lequel on a trempé dès le départ. Il s'agit de réinterpréter les observations de mort cellulaire dans un cadre théorique qui permet de rendre la liberté à nos cellules. Après un nouvel examen, ce qui apparaissait en première analyse comme un suicide est apparu comme la conséquence d'un déséquilibre des ressources matérielles qui tiennent la cellule en vie. La cellule ne se suicide pas, elle meurt de faim.
b) Le cancer
La biologie moderne s'appuie, il est vrai, sur des technologies très puissantes qui permettent un grand luxe de détails dans la description des phénomènes. Mais les théories sous-jacentes sont aussi simples que les descriptions sont compliquées. On est parfois accusé de caricaturer la biologie que l'on cherche à démonter. Mais les biologistes mélangent tout : les faits sont très riches, pas les théories. En biologie les théories sont malheureusement d'une banalité affligeante. Pourquoi un bras : à cause du gène du bras qui construit le bras ! Pourquoi un œil : à cause du gène de l'œil qui construit l'œil. Mais cette banalité est bien camouflée dans des descriptions très fouillées transmises dans un jargon impossible. En passant sans cesse de la théorie aux faits, la biologie tisse un nuage de fumée avec la richesse des faits

Apparents pour y noyer les théories sous jacentes. La biologie cache ainsi sa nudité et garde la tête haute.
La théorie actuelle du cancer, par exemple, est la suivante : un cancer se produit quand on active un gène du cancer. Comme le gène du cancer est aussi activé dans des cellules normales, cela pose problème. On y ajoute alors un raffinement subtil : on active les gènes du cancer certes, mais il faut aussi inactiver les gènes anti-cancer ! La liste des gènes du cancer et des gènes de l'anti-cancer forme alors un capharnaüm beaucoup plus compliqué que la théorie qui a poussé à les identifier. Le fonctionnement de ce prétendu réseau dans lequel chaque gène fait une chose et son contraire reste encore bien mystérieux. Si l'on cherche à combiner à cela la sélection naturelle on arrive à une théorie un peu plus fouillée, mais tout aussi bancale, qui est la suivante : Les cellules doivent se multiplier le plus vite possible. Le cancer étant formé par des cellules qui se multiplient très vite, la sélection naturelle appliquée aux cellules devrait favoriser le cancer. On devrait observer tout le temps des cancers. Pourquoi cela n'est pas le cas ? La solution est d'appliquer la sélection naturelle non pas aux cellules, mais à l'individu dans son ensemble. Dans ce cas, si on prend comme entité de référence pour appliquer la sélection naturelle, non pas la cellule, mais l'organisme tout entier, on obtient un résultat opposé : la sélection naturelle doit éviter le cancer. Autrement dit, ce qui est bon pour la cellule n'est pas bon pour nous. Mais le problème si l'on voit les choses ainsi, c'est que ça ne peut pas marcher : le principe de la sélection naturelle, c'est un bénéfice immédiat, ici et maintenant. La sélection naturelle ne peut empêcher la cellule de se multiplier tout de suite, sous prétexte que ça peut tuer l'organisme quelque temps plus tard. La sélection naturelle ne peut rien prévoir. Elle ne peut pas prévoir un désagrément futur pour le groupe de cellules. Alors pour régler cette faille théorique, la solution génétique ad hoc a été proposée : ce que la sélection naturelle ne fait pas, c'est le génome qui s'en chargera ! La cellule obéira au génome, pas à la sélection naturelle. Si l'on suit cette logique, on peut dire que si on n'a pas de cancer, c'est parce que la cellule a renoncé à se multiplier comme elle devrait le faire si elle était un individu libre. Elle est prisonnière du génome qui nous représente, et qui applique avec force l'autorité de notre corps. L'organisme est un individu à part entière, pas la cellule. Finalement, même pour expliquer l'absence de cancer, la génétique requiert une forme de sacrifice des cellules. Plutôt que de se reproduire pour elles, elles attendent sagement. Pourquoi les cellules sacrifient-elles ainsi leur reproduction individuelle au bénéfice de celle de l'organisme ? Parce que le programme génétique défend, au fond, la collectivité ; c'est le pouvoir central qui défend l'intérêt collectif ; en l'occurrence, il dit aux cellules : attention, ne vous multipliez pas trop, car ce n'est pas bon pour votre groupe. Il y aurait dans les gènes un système de surveillance génétique et de contrôle empêchant les cellules de trop se multiplier. On reste en cohérence avec la théorie des gènes du cancer dont j'ai parlé. Si les cellules se cancérisent, c'est parce qu'elles ont muté de façon à détraquer le système de surveillance et à lui échapper en activant les mauvais gènes du cancer et en inhibant les bons gènes anti-cancer. La cellule gentille reste sous contrôle de son collectif représenté par le génome, la cellule cancéreuse a réussi à y échapper en mutant son propre programme.
c) Cellules et lapins

Au contraire, dans la vision de l'écosystème, la cellule devient un animal libre, comme nous, comme les autres animaux. A quoi peut être dû le cancer dans ce cadre théorique ? Imaginez qu'on ne parle plus de cellules, on parle d'animaux dans un écosystème. La cellule est comme un lapin. Imaginez un cancer des lapins, autrement dit une prolifération massive de lapins qui menacent de détruire la forêt. Quelle est l'explication ? Est-ce parce que le lapin a échappé à la surveillance ? De qui ? Peut-être d'un Dieu bienveillant ? Non, s'il y a prolifération de lapins, vous allez chercher les carottes. Vous direz : il y a quelque chose dans les ressources du lapin, ou dans ses prédateurs, qui lui permet de se multiplier comme cela. Si vous avez des algues qui envahissent la baie de Monaco, vous n'allez pas dire : les algues ont échappé à la surveillance... Peut-être les pré-darwiniens, qui avaient une vision programmée, ordonnée, de la nature, auraient dit : si les lapins prolifèrent, c'est qu'ils ont échappé à la volonté divine. Mais, en tout cas aujourd'hui, on ne le ferait pas. Sauf pour comprendre l'intérieur de notre corps où on applique des principes qui ne sont pas ceux du darwinisme. La théorie darwinienne n'est pas appliquée à l'intérieur de notre corps. C'était l'idée géniale de Jean-Jacques Kupiec sur la question du développement embryonnaire, qu'il a publié il y a 20 ans. Peut-être qu'à l'époque il n'avait pas perçu à quel point il faudrait réécrire toute la biologie, pas seulement l'embryologie ... Pour comprendre le développement embryonnaire, il proposait de prolonger la sélection naturelle dans l'organisme. C'est vrai que, en pratique, on ne le fait pas. On ne le fait pas pour l'embryon, on ne le fait pas pour le cancer... Parce que, pour la génétique, la vie est soumise à la sélection naturelle uniquement à l'extérieur de l'organisme. Mais à l'intérieur de l'organisme, elle est soumise au déterminisme génétique. Dans l'animal robot, la cellule obéit aux ordres du programme, elle ne répond pas à la sélection naturelle.
Du rôle de la métaphore
De l'écologie à la biologie cellulaire, on peut importer assez facilement des modèles. En appui sur la métaphore écologique, on peut transposer les outils tels quels d'un champ de recherche à l'autre. C'est plus simple dans un premier temps. Pour cela, on se contente de définir nos cellules comme de petits animaux. Au lieu de prendre le terme technique de flux métabolique, on va parler de nourriture. L'avantage de l'écosystème, c'est que c'est quelque chose à notre échelle. On arrive mieux à comprendre intuitivement la logique d'un animal que celle d'une cellule. C'est pourquoi j'ai abondamment utilisé la métaphore de l'écosystème. L'écosystème est un modèle d'auto-organisation que l'on perçoit assez facilement : imaginer les cellules qui mangent, cela permet d'appréhender cette réalité. Bien sûr, cette métaphore a ses limites. Il faudrait normalement traiter d'emblée des flux de matière, sur des bases physico-chimiques. En écologie, on utilise le concept de chaîne alimentaire ; dans la métaphore écologique, on dira que les cellules du système immunitaire se structurent autour de telles chaînes alimentaires. Cette métaphore m'a permis d'explorer les révisions possibles des théories immunologiques. Ce ne sont pas vraiment des chaînes alimentaires, ce sont plutôt des suites de réactions biochimiques. Mais en gros, on peut les traiter pour commencer comme une suite de transformations alimentaires. Cela permet de donner une perception immédiate des choses et d'expérimenter des outils déjà éprouvés ailleurs : les relations proie/prédateur, les relations entre le niveau de ressources et la spécialisation, ces outils conceptuels des écologistes, peut-être aussi des économistes.

La métaphore est utile dans un effort de vulgarisation. Mais ce n'est pas que cela. Les métaphores m'ont servi à comprendre ce dont moi-même je parlais. Les fables écologiques m'ont beaucoup servi de guide. Dans " l'évolution " avec Isabelle Stengers, nous avons aussi utilisé le modèle de la ruche et des abeilles pour évoquer les structures collectives émergentes. Dans " Ni Dieu ni gène " les métaphores sur les virus utilisant les lapins, oui, c'est de la vulgarisation, car c'est mon domaine. Mais quand je commence à parler d'écologie, la méthode pour vulgariser les choses a été celle-là même qui m'a aidé à faire la jonction. La métaphore permet à un spécialiste de changer son regard sur son objet usuel d'étude, elle fait passerelle. C'est le problème des sciences aujourd'hui, on est tous ultra-spécialisés, donc enfermés. On dit souvent de ne pas s'enfermer dans les métaphores, mais, au contraire, elles nous ouvrent des horizons conceptuels. Cela dit, on passe toujours d'une métaphore à l'autre. On était dans la métaphore du robot, on passe à celle de l'écosystème. Au départ, la métaphore ouvre l'esprit jusqu'à ce qu'elle nous enferme à nouveau : la métaphore du robot a fonctionné, mais on s'aperçoit que, pour continuer à avancer, il nous en faut une autre. Je ne critique pas tant que cela la métaphore du robot car elle nous a permis d'en arriver là où on en est aujourd'hui pour la remettre en question.
L'individu, la causalité et le hasard
a) L'individu
L'idée même de reproduction, si importante en biologie impose la définition d'un individu de référence. Et comme par hasard, l'individu de référence qui sera choisi n'est ni l'atome, ni la molécule, ni la cellule, ni l'organe, ni même l'espèce. C'est nous. On dit qu'on se reproduit. Mais on ne dira pas qu'un écosystème se reproduit. D'une forêt par exemple, on ne dit pas qu'elle se reproduit, on dit qu'elle s'étend. Mais si on décide qu'un mètre carré de forêt constitue un individu, alors on dira que les individus qui forment cette forêt se reproduisent. Et si de la même manière l'individu biologique n'existait pas, s'il n'était qu'un mode de découpage arbitraire dans un continuum matériel ? Je ne sais pas pourquoi on dit que l'homme est un individu ; il n'y a aucun animal qui soit individuellement autonome. On revient sur l'approche des virus de tout à l'heure. L'animal n'est jamais autonome : sur des choses aussi essentielles que la nutrition, par exemple, on a des bactéries plein le tube digestif et on a besoin de la photosynthèse végétale. Si on voulait une entité autonome sur le plan nutritionnel, on prendrait plutôt les bactéries et les plantes. Enfin presque, parce que pour faire vivre des plantes, il faut le soleil. Les plantes ce n'est pas si autonome que ça. Sur le plan de la reproduction, pas mieux. Chez les mammifères, il faut être deux. Ce que l'on appelle individu humain n'est qu'un demi-animal pour la reproduction. Chez les animaux, il y a tout un tas de contraintes qui font qu'ils ne sont jamais indépendants. Pourquoi décide-t-on qu'on est indépendant ? Parce que l'on parle tout seul ? Les psychologues diront que parler tout seul trop longtemps, cela ne fonctionne pas très bien. Même pour le discours qu'on a l'impression de tenir seul, on a besoin du retour des autres. On n'est donc pas du tout un individu, on est un élément d'un système.
Nous sommes obsédés par nos perceptions, ce que l'on appelle conscience ; et je n'ai jamais compris ce que c'était que la conscience. Ce qu'il me semble avoir compris, c'est que c'était cette perception que l'on a de nous-mêmes. Si on fait de

cette perception une réalité scientifique pour définir un individu, il n'y a pas plus égocentrique que la conscience. La conscience, c'est le sentiment d'être au centre de soi-même, c'est horrible ou très beau selon les cas, mais si cela doit être la base d'une conception scientifique, je comprends que l'on dérape. L'individu est un point de vue sur le monde, mais ce point de vue ne peut pas être posé comme a priori pour comprendre le monde en question.
Le fait que nous nous percevons comme des individus qui se reproduisent est un mode de description qui nous aide et nous permet de vivre notre vie de tous les jours. Mais il ne faut pas partir de ce mode de description pour le comprendre. Le sida tue, c'est un point de vue humain qui nous est insupportable. Mais ce point de vue humain ne doit pas être le point de départ de notre analyse. Pour comprendre, on va se mettre à la place du virus et on oubliera notre point de vue humain. On va même développer une forme d' " empathie virale ". Le virus ne connaît pas notre mort et cela n'est pas son but. Le point de vue du virus n'est pas le nôtre. La mort est seulement un point de vue qui émerge d'un autre point de vue qui ne la définit pas ainsi. C'est peut-être un peu caricatural, mais si on considère que le cerveau est là pour penser et le cœur pour battre, c'est une évidence certes, mais cela ne peut structurer l'explication. Si on part du point d'arrivée et qu'on cherche un point de départ qui nous amènera, même par hasard, à ce point d'arrivée, on est obligatoirement finaliste. Il faut se plutôt se demander : quand, de notre point de vue, le cerveau pense, que fait le neurone ? Est-ce que, option finaliste, le neurone a un programme qui lui dit de se mettre en relation avec les autres neurones pour penser ?
b) La causalité
Avant Darwin, il y avait une cause première : Dieu, et une fin dernière : l'homme. Dieu d'un côté, c'est le créationnisme, l'homme de l'autre, c'est l'anthropocentrisme. Ce qui relie ces deux extrémités, c'est l'explication causale de l'homme. Dans l'explication causale est mis en scène un système où il y a une cause première, et une fin dernière. C'est pareil pour la génétique, on y voit que la cause impose ce finalisme, qui est présent en permanence en biologie. Le rein est là pour évacuer l'urine, l'œil est là pour voir, etc. Toutes ces constructions découlent d'une exigence de causalité à l'existence de l'individu. La cause doit préexister à l'individu. Mais si cette cause préexiste, elle n'est pas l'individu lui-même. Elle est immatérielle, comme Dieu. Et si elle préexiste et aboutit à quelque chose de précis, on peut considérer qu'il y a un projet : on se trouve immanquablement dans le finalisme. Je me sens très mal à l'aise avec ces thématiques, parce que ce n'est clairement pas ma spécialité. En biologie moléculaire, on ne s'occupe pas des questions de causalité. Mais les gens qui ont fondé la biologie moléculaire ne sont pas idiots, loin de là ! Pourquoi ont-ils construit un système qui, quand on commence à le décortiquer un peu, paraît si primitif dans sa structure, dans son épistémologie. Parce qu'ils sont aristotéliciens ? Non, ils ne savent même pas qui c'est ! Ils sont créationnistes ? Non, ils sont le plus souvent agnostiques. A mon avis, s'ils ont une religion, c'est celle de la cause. Un scientifique cherche des causes. En cherchant des causes qui par définition préexistent, ils rentrent dans un système métaphysique, parce que la cause qui préexiste n'est pas l'objet lui-même. Henri Atlan a exposé cela dans " La fin du tout-génétique" (éditions INRA, 1998) : ce que David Hume, philosophe de la causalité, appelait la cause qui englobe les faits. La cause englobe toujours les faits, sinon on ne peut pas prédire les faits ; elle les contient sous un mode irréalisé,

immatériel. On ne peut pas en sortir. La théorie de l'évolution permettait d'ouvrir une porte pour renoncer au déterminisme. Mais, dans sa version moderne, elle a été extrêmement dénaturée. La causalité et le déterminisme y ont été réinjectés par la génétique.
c) Le hasard
La théorie de l'évolution, aujourd'hui, c'est le hasard jouant avec les gènes. Le déterminisme génétique reste en place, mais, comme les gènes varient au hasard, le déterminisme devient aléatoire. En effet, une des façons habituelles de garder la causalité en échappant au finalisme est d'introduire le hasard. Il est très important de comprendre que si la théorie de l'évolution se construit sur un tel hasard, on invoque en réalité une succession de miracles. Dans la théorie moderne de l'évolution, la place faite au hasard est bien trop importante. Avant Darwin, on disait que l'aile est construite pour voler ; Dieu a mis des ailes aux oiseaux pour qu'ils volent. Par la suite, on a dit : l'aile a été sélectionnée pour voler ; avec l'implicite suivant : elle était déjà là. La sélection naturelle ne fabrique rien. Elle ne fait que garder ce qui est bon. L'aile était donc là et les oiseaux qui en avaient ont échappé aux prédateurs, ont atteint les arbres. La sélection naturelle explique que, quand on avait des ailes, on les a gardées. Mais pourquoi les avait-on ? La réponse qui vient à l'esprit est : Par hasard ! On a remplacé " construit pour voler " par " sélectionné pour voler " et " construit par hasard ". On n'explique rien. C'est une vision caricaturale de la théorie de l'évolution, en vérité. C'est malheureusement la conception la plus répandue, popularisée notamment par " le hasard et la nécessité " de Jacques Monod, dans les années 70. La solution passe par les théories de l'émergence. Comme dit Isabelle Stengers, l'émergence est la signification d'un phénomène a pris au sein d'une histoire qu'il n'explique pas. L'aile n'était pas là par hasard. Mais elle servait à autre chose. En l'occurrence, elle servait de radiateur pour des animaux à sang-froid. De même, le neurone du cerveau n'est pas là pour penser. Mais il n'est pas là par hasard non plus. Il est là pour autre chose, avant tout pour vivre sa propre vie de neurone.
Holisme
Pour éviter l'enfermement dans le hasard et la causalité, on doit basculer vers l’holisme. Aucun élément n'est causal, la compréhension requiert l'ensemble des interactions. On a donné l'exemple du chercheur qui cherche la cause du mouvement dans la voiture. Sa méthode est influencée par la logique réductionniste, c'est comme cela que l'on procède en génétique. Il enlève un élément, et il observe ce qui se passe. Par exemple, il enlève l'accélérateur, la voiture n'avance pas et il dit, j'ai trouvé la cause du mouvement. Puis, un deuxième chercheur enlève cette fois la bougie d'allumage et la voiture n'avance pas non plus. Il dit, non, c'est moi qui ai trouvé la cause du mouvement. Les deux concluent : deux causes du mouvement, conjointement, produisent le mouvement. Puis un troisième et un quatrième interviennent... Jusqu'à ce que la cause du mouvement de la voiture contienne tous les éléments de la voiture, c'est-à-dire la voiture elle-même. La méthode réductionniste ne produit rien d'autre qu'un catalogue, une liste des éléments qui participent au phénomène. On ne sait pas grand chose sur la nature des interactions, qui sont interprétées comme une chaîne de déterminismes, de causes directes. Les biologistes les représentent par des flèches. La théorie biologique est la description

elle-même, avec des flèches. Il y a certainement des questions à se poser sur la signification des flèches dans les théories biologiques. Pour revenir à la voiture, si on pousse le raisonnement, la nature de la route doit aussi être prise en compte, parce que si on modifie la route, le mouvement de la voiture sera différent. On s'aperçoit que la notion de cause doit être remplacée par la notion d'éléments en interaction. Pour comprendre le phénomène à une échelle, il faut le remettre en perspective et l'analyser dans un contexte. Pour reprendre l'exemple du virus, plutôt que de faire de la réduction et de plonger dans l'infiniment petit, on peut laisser le virus tel quel et regarder ce qu'il y a autour. Le niveau des molécules nous apprendra autre chose sur le virus, plutôt sa genèse que l'influence qu'il aura sur son écosystème.
La symétrie et l'émergence
L'expression habituelle qui révèle la pensée causale est le fameux " toute chose étant égale par ailleurs ". Il est vrai qu'en génétique l'application du " toute chose étant égale par ailleurs " fonctionne. L'expérience qui casse un gène, cela cause une maladie, si " toutes choses sont égales par ailleurs ". Mais ce " toute chose étant égale par ailleurs " est complètement artificiel. La cause est nécessairement ce que l'on a fait varier. Dans la réalité rien n'est jamais égal par ailleurs. Toutes les autres choses sont autant de causes ! Les causes sont réparties dans le système symétriquement. Les généticiens savent parfaitement cela. Ils disent bien que ce qui cause le caractère est le gène en interaction avec l'environnement. Mais cette conception n'est pas symétrique : le gène porte les caractères mais pas l'environnement. Il y a une causalité génétique, diluée dans l'environnement, mais pas symétriquement répartie. Alors qu'en fait elle devrait l'être totalement. On ne dit jamais que l'environnement porte les caractères, alors que " toutes choses égales par ailleurs " l'environnement modifie tout autant les caractères que le gène. La symétrie n'existe pas dans la théorie darwinienne non plus, qui pose l'individu d'une part, l'environnement de l'autre ; et ils n'ont pas des rôles symétriques. Je suis en train de travailler sur des formulations qui suppriment cette distinction. En pratique, on arriverait à un système continu, qui oscille. Quelque chose qui s'appellerait " onde-individu ". On pense les individus en continuité. C'est le découpage de la réalité, qui dépend du point de vue de l'observateur, qui définit l'individu, définit l'environnement, définit la reproduction. Sans ce découpage, ces termes n'ont plus de valeur explicative. Dans une vision continue du vivant, il y a des structures qui apparaissent de manière assez régulière. La croissance d'ensemble produit ce que les physiciens appelleraient des singularités émergentes. Quand on commence à entrer dans ces terminologies, on est typiquement dans ce que l'on appelle les théories de l'émergence ou ce qu'on appelle aussi les systèmes auto-organisés.
Le cas d'école de l'auto organisation est celui des abeilles. Les abeilles fabriquent la ruche, aucune des abeilles n'a le plan d'ensemble, elles obéissent chacune à des contraintes extrêmement locales. Le couplage de ces contraintes locales construit une ruche. Si on cherche à décrire les alvéoles hexagonales, on remarquera que les abeilles n'ont pas le plan de l'alvéole dans la tête. En cherchant à déposer la cire le plus loin possible de là où elles l'ont déposée auparavant, une sorte d'optimisation de l'espace se met en place qui produit des hexagones. L'alvéole n'est pas codée dans la tête de l'abeille, elle émerge d'une règle locale qui est, schématiquement : je dépose ma cire le plus loin possible de la cire du voisin. Cela fait un ensemble

d'alvéoles, puis une ruche. On pourrait très bien dire que les alvéoles sont des entités qui se reproduisent. On ne dit pas cela car on voit bien comment elles sont faites, et, de plus, elles restent collées les unes aux autres, révélant le caractère continu de leur production. Mais imaginons qu'elles se séparent, qu'on les voie nager, se promener... on dirait : ce sont des individus, ils se reproduisent. Quand il s'agit des animaux, c'est la même histoire. On est en présence d'une organisation de cellules qui se propage. Il y a une périodicité de la structure dans le temps, une croissance - qui n'est pas la reproduction d'individus selon un plan, une cause préexistante. Cela produit un profond changement de perception.
De belles histoires scientifiques
Les biologistes modernes sont très mal à l'aise quand on leur demande d'expliquer leur travail. Parce que, alors qu'ils passent pour des techniciens ultramodernes, merveilleusement pointus, leurs métaphores sont souvent d'une naïveté incroyable. C'est très dur de vulgariser la biologie moderne, car on passe sans transition d'une théorie assez triviale à un jargon hyper-technique. Le dialogue du spécialiste avec le public ressemble plus ou moins à cela :
" Pourquoi a-t-on un bras ?
- On a un gène du bras.
- Expliquez-moi maintenant comment fonctionne ce gène du bras.
- Eh bien, il exécute en quelque sorte un programme du bras.
- Il construit le bras ?
- Non pas directement. Il allume d'autres gènes qui fabriquent des protéines. Ce sont ces protéines qui vont construire le bras.
- Des protéines peuvent construire un bras ! Pouvez-vous m'en dire plus ?
- Oui, bien sûr. Nous avons récemment identifié la BLUP qui interagit avec la BAK par son motif coiled-coil phosphorylé, qui déclenche une cascade de CLUPS par P46 dépendant du calcium qui va se transloquer dans le noyau ".
Malheureusement, il n'y a rien d'autre à dire, et c'est ce qui rend la biologie moderne si triste et explique le désintérêt des étudiants, du public, et finalement du politique. Cette histoire de gènes a certainement un côté mécanique fascinant, c'est une sorte de machine robotisée, ultrasophistiquée, un robot dont il suffit juste de déterminer les particularités, mais cela ne se vulgarise pas. Je pense que la difficulté que l'on a à raconter de belles histoires scientifiques sur le génome est liée à cela. Il n'y a tout simplement rien à raconter ! On a séquence le génome humain, c'est quand même l'aboutissement d'une aventure extraordinaire. Mais si on regarde les articles qui font rêver là-dessus, ils racontent plutôt l'histoire de Craig Venter, comment il a rassemblé les capitaux, son conflit avec le consortium universitaire d'où il est sorti, mais on ne raconte rien sur le génome. Si on raconte le génome, on dit :
" Il y a 30 000 gènes, on est très content parce qu'au début on pensait qu'il y en avait beaucoup plus... Et puis, pour 80 % d'entre eux, ce sont les mêmes que ceux d'un ver.
- Incroyable, nous sommes comme un ver ! Et quoi d'autre ?
- Figurez vous qu'il y a des chromosomes qui sont désertiques. Des étendues immenses d'ADN sans un seul gène !

- Ah bon, un désert, un ver, c'est intéressant en effet. Et c'est tout ? On veut en apprendre plus sur nous mêmes ! On veut lire le livre de notre vie !
- Et bien pour cela, vous devrez être patients. Laissez nous de l'argent et du temps pour le déchiffrer et on vous dira tout. Mais vous savez, on en a pour très longtemps ".
Les articles sur le génome... c'est une liste de chiffres et de lettres, pas très humain. Il n'y a pas d'histoire dans ce livre de vie. Juste un catalogue de pièces détachées. Utile pour le mécanicien. Mais personne n'a envie de le lire.